ในปัจจุบัน ปัญญาประดิษฐ์เข้ามามีบทบาทในการสร้าง generative model จำนวนมาก ไม่ว่าจะการสร้างรูป เสียง เพลง หรือคำบรรยายในวีดีโอ รวมถึงในเภสัชศาสตร์ เราก็สามารถใช้ปัญญาประดิษฐ์ในการช่วยออกแบบโมเลกุลได้ด้วยเช่นกัน โดยในบทความนี้ จะพูดถึงการใช้การเรียนรู้เชิงลึกหรือ deep learning ว่าจะสามารถเข้ามาช่วยในการออกแบบโมเลกุลเพื่อพัฒนาต่อเป็นยาอย่างไรได้บ้าง

โดยทั่วไปแล้ว โมเลกุลคือกลุ่มก้อนของอะตอมที่เชื่อมต่อกันด้วยพันธะ หรืออาจเขียนให้อยู่ในรูปสูตรโมเลกุลอย่างเช่น C₆H₆O₁₂ แต่หลายคนอาจยังไม่ทราบว่า โมเลกุลมีการ representation อีกหลายรูปแบบ ทั้งรูปภาพสองมิติ แบบจำลองสามมิติ กราฟ ECFP (Extended Connectivity Fingerprints) และหนึ่งในนั้นคือ Simplified Molecular Input Line Entry System หรือเราสามารถเรียกสั้น ๆ ว่า SMILES โดยการ representation โมเลกุลแบบ SMILES นี้จะมีลักษณะเป็น line notation ช่วยให้เราสามารถมองโครงสร้างเคมีเป็น text ธรรมดาที่มีการใช้ตัวอักษรภาษาอังกฤษแทนอะตอมต่าง ๆ และใช้สัญลักษณ์แทนพันธะ เช่น – แทนพันธะเดี่ยว, = แทนพันธะคู่, # แทนพันธะสาม เป็นต้น ตัวอย่างเช่น เอทิลีน (C₂H₄) เมื่อแสดงในรูปแบบ SMILES จะเป็น C=C [1] หรือยา Ciprofloxacin เมื่อเขียนให้อยู่ในรูป SMILES จะได้ดังแสดงในรูปที่ 1 โดยฐานข้อมูลหลัก ๆ ที่มีการเก็บข้อมูลโมเลกุลเคมีและมักถูกนำไปเป็นข้อมูลในการสร้างโมเดล ได้แก่ ChEMBL, ZINC, Pubchem เป็นต้น 

ในการเตรียมข้อมูลโครงสร้างทางเคมีในรูปแบบ SMILES มีขั้นตอนดังนี้

1. ทำการสร้าง corpus หรือคลังข้อมูลของตัวอักขระทั้งหมดใน SMILES ที่ประกอบด้วย ตัวอักษร ตัวเลข และสัญลักษณ์ จากนั้น mapping ตัวอักขระให้เข้ากับตัวเลขเพื่อทำเป็น index ประจำอักขระแต่ละตัว รวมถึงเพิ่มอักขระที่แสดงถึงจุดสิ้นสุดของโมเลกุล (End of Sentence) โดยใช้ตัวอักขระที่ไม่มีใน SMILES เช่น “\n” 
2. เพิ่มจุดสุดท้ายของโมเลกุลยาแต่ละตัว เพื่อให้โมเดลเรียนรู้ว่าจะจบโมเลกุลที่ใด รวมถึงเป็นตัวกำหนดจุดสิ้นสุดของโมเลกุลในตอนที่ใช้โมเดลออกแบบโมเลกุลขึ้นใหม่
3. ทำการเข้ารหัสแบบ one-hot (one-hot encoding) โดยการแจกแจงข้อมูลประเภทหมวดหมู่ให้อยู่ในรูปแบบคอลัมน์ และปรับข้อมูลข้อในให้เป็น Binary values หรือมีค่าเพียง 1 หรือ 0 เท่านั้น โดย 1 จะแสดงถึงการใช้ตัวอักขระนั้น และ 0 จะแสดงถึงการไม่ได้ใช้ ดังแสดงในรูปที่ 2 เพื่อให้อยู่ในรูปของเวกเตอร์และสามารถนำไปใช้ประมวลผลในโมเดลได้

C	1	0	0	1	0	0	0	…	0
N	0	1	0	0	0	0	0	…	0
=	0	0	1	0	1	0	0	…	0
O	0	0	0	0	0	1	0	…	0
…	…	…	…	…	…	…	…	…	…
\n	0	0	0	0	0	0	1	…	1
	C	N	=	C	=	O	\n	…	\n

ข้อมูลหลังจากปรับให้อยู่ในรูปเวกเตอร์แล้วจะมีทั้งหมด 3 มิติด้วยกัน คือ จำนวนอักขระในคลัง x ความยาวสูงสุดของอักขระในโมเลกุลในชุดข้อมูล x จำนวนโมเลกุลทั้งหมด ซึ่งความยาวสูงสุดของอักขระในโมเลกุลค่อนข้างมีผลกระทบสูงกับขนาดของข้อมูล ดังนั้น หากต้องการลดขนาดของข้อมูลลง วิธีหนึ่งที่สามารถทำได้และไม่กระทบกับข้อมูลภาพรวมมาก คือ การกำหนดความยาวสูงสุดของอักขระในโมเลกุล เนื่องจากในฐานข้อมูลมีโมเลกุลยาจำนวนมาก อย่างในฐานข้อมูล ChEMBL29 มีจำนวนถึง 2.1 ล้านโมเลกุล ซึ่งโมเลกุลบางตัวมีความยาว 200 ตัวอักษร แต่ความยาวเฉลี่ยของโมเลกุลจากทั้งฐานข้อมูลมีเพียง 60 ตัวอักษรเท่านั้น ในการกำหนดความยาวของอักขระ อาจใช้หลักทางสถิติมาช่วย เช่น กฎเชิงประจักษ์ (Empirical Rule) เพื่อตัด outliner ออก หรือกำหนดตามค่าที่ต้องการ ซึ่งการตัดโมเลกุลยาบางตัวที่มีความยาวมากเกินไปจะช่วยลดภาระของหน่วยความจำ และช่วยให้โปรแกรมประมวลผลได้เร็วขึ้นในตอนที่โมเดลทำการเรียนรู้

ในการสร้าง generative model สำหรับออกแบบโมเลกุลยา มีงานวิจัยจำนวนมากที่ได้นำการเรียนรู้เชิงลึกมาสร้าง ซึ่งโครงสร้างโมเดลสามารถสร้างได้หลากหลายรูปแบบ เช่น Recurrent Neural Network (RNN) [2][3], Autoencoder [4], Generative Adversarial Network (GAN) [5], Reinforcement Learning [6] เป็นต้น โดยในบทความนี้จะกล่าวถึงงานวิจัยของ Segler et al. [2] ที่นำ Long Short-Term Memory (LSTM) [7] ซึ่งเป็น RNN รูปแบบหนึ่งมาช่วยในการออกแบบโมเลกุลยา

ในการสร้างโมเดลสำหรับออกแบบโมเลกุล ข้อมูลประเภท SMILES มีสิ่งหนึ่งที่ต้องให้ความสำคัญคือ วงเล็บ โดยจะมีทั้งหมดสองประเภท คือ ( ) และ [ ] ซึ่งจำเป็นต้องใช้โครงสร้างโมเดลที่มีความสามารถเพียงพอในการเรียนรู้รูปแบบของวงเล็บว่ามีการเปิดปิดครบหรือไม่ เพราะถ้าไม่ครบหรือเกิน จะเป็นจุดหนึ่งที่ทำให้โมเลกุลที่ถูกออกแบบออกมามีโครงสร้างที่ไม่ถูกต้อง และไม่สามารถนำไปใช้งานต่อได้ ดังนั้น โมเดลที่ใช้จะต้องมีความสามารถในการติดตามการเปิดปิดของวงเล็บที่อาจอยู่ในตำแหน่งที่มีระยะห่างกันมาก โดยการงานวิจัยนี้ [2] ได้นำ LSTM ที่มีลักษณะการทำงานเหมือน RNN คือทำงานในรูปแบบวนซ้ำดังชื่อ โดยจะนำ output จาก state ก่อนหน้ามาเป็น input ใน state ควบคู่กับ input ณ state นั้น ๆ แต่มีเพิ่มในส่วนของ gate ที่ทำหน้าที่ควบคุมการไหลของข้อมูล ช่วยให้โมเดลทราบว่า ข้อมูลใดที่ควรเก็บหรือควรลบ และ cell state ที่เป็นตัวเก็บสถานะของ memory cell ทำให้ LSTM มีความสามารถในจดจำข้อมูลได้ในระยะยาวกว่า RNN รวมถึงสามารถติดตามการเปิดปิดของวงเล็บได้ ซึ่งเมื่อสร้างโมเดลเรียบร้อย ก็ทำการเทรนด้วยข้อมูลโมเลกุลที่ได้ทำการเตรียมข้อมูลไว้แล้วในข้างต้น

การใช้โมเดลในการออกแบบโมเลกุลยา จากรูปที่ 3 สมมติให้มีอักขระในคลังทั้งหมด 3 ตัว ได้แก่ c, 1 และ \n เริ่มจากการสุ่มอักขระเริ่มต้น s₁ ซึ่งได้ออกมาเป็น c จากนั้น มีการปรับให้อยู่ในรูปของเวกเตอร์ x₁ โดยใช้การเข้ารหัสแบบ one-hot ซึ่งจะได้เป็น (1, 0, 0) โดย 1 ตัวแรกแสดงถึง c และ 0 สองตัวหลังแสดงถึง 1 และ \n ตามลำดับ จากนั้นจึงนำเวกเตอร์นั้นไปเข้าโมเดล โมเดลจะทำการอัพเดทสถานะภายในตัวเอง (h₁) และสร้าง output ออกมาเป็น y₁ หรือเป็นการแจกแจงความน่าจะเป็น (Probability Distribution) ของอักขระถัดไป ซึ่งอักขระแรกที่ถูกสร้างใน t = 1 คือ s₂ = 1 จากนั้น s₂ จะถูกนำไปเข้ารหัสให้อยู่ในรูป x₂ และนำเข้าโมเดลเพื่อสร้างอักขระตัวถัดไป โดยโมเดลจะทำการสร้างตัวถัดไปเรื่อย ๆ จนกว่าจะเจอ ‘\n’ หรือจุดสิ้นสุดของ SMILES และได้ c1ccccc1\n ออกมา โดยสถานะ h ที่อยู่ภายในโมเดลจะช่วยในการติดตามวงเล็บของอักขระที่ถูกสร้างออกมา [2]

หนึ่งในประโยชน์ของการออกแบบโมเลกุลคือในสายงาน drug discovery โดยปกติแล้วอาศัยการออกแบบโมเลกุลให้เฉพาะเจาะจงกับเป้าหมายที่ต้องการ ซึ่งทำได้ยากเนื่องจากโมเลกุลประจำแต่ละเป้าหมายนั้นมีข้อมูลน้อย ไม่เพียงพอให้โมเดลจดจำรูปแบบและทำการสร้างได้อย่างถูกต้อง ดังนั้น งานวิจัยส่วนมากจึงนิยมใช้การถ่ายทอดการเรียนรู้ (transfer learning) คือทำการสอนโมเดลด้วยโมเลกุลทั้งหมดในฐานข้อมูลก่อน จากนั้นค่อยทำการสอนโมเดลอีกครั้งแต่เลือกเฉพาะข้อมูลโมเลกุลที่ออกฤทธิ์กับเป้าหมายที่ต้องการ ซึ่งช่วยให้โมเดลสามารถออกแบบโมเลกุลที่สามารถออกฤทธิ์เจาะจงกับเป้าหมายได้ [2] 

หลังจากได้โมเลกุลที่ออกแบบมาแล้ว จะต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องของผลลัพธ์เหมือนโมเดลอื่น ๆ โดยเกณฑ์หลัก ๆ ที่จำเป็น ได้แก่

• ความถูกต้อง (Validity): โมเลกุลที่ออกแบบมีโครงสร้างถูกต้องตามหลักทางเคมี รวมถึงคุณสมบัติเหมือนตัวยา (Drug-likeness Property) เช่น คุณสมบัติตามกฎของ Lipinski (Lipinski’s Rule of Five) [8] ได้แก่ น้ำหนักโมเลกุลควรน้อยกว่าหรือเท่ากับ 500, ค่า CLogP ควรน้อยกว่าหรือเท่ากับ 5, จำนวนตัวให้พันธะไฮโดรเจนน้อยกว่าหรือเท่ากับ 5 และจำนวนตัวรับพันธะไฮโดรเจนน้อยกว่าหรือเท่ากับ 10 ซึ่งคุณสมบัติเหล่านี้สามารถตรวจสอบได้โดยใช้ RDKit [9] ซึ่งเป็น library ที่ใช้ประมวลผลเกี่ยวกับข้อมูลทางโมเลกุลยา
• ความเฉพาะตัว (Uniqueness): โมเดลสามารถออกแบบโมเลกุลได้ไม่ซ้ำกัน
• ความแปลกใหม่ (Novelty): โมเลกุลที่ออกแบบมีความใหม่ และไม่ซ้ำกับชุดข้อมูลที่นำมาเทรน

References

[1] Weininger, D. (1988). SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. Journal of Chemical Information and Modeling, 28(1), 31–36.doi:10.1021/ci00057a005 
[2] Segler, M. H. S., Kogej, T., Tyrchan, C., & Waller, M. P. (2017). Generating Focused Molecule Libraries for Drug Discovery with Recurrent Neural Networks. ACS Central Science, 4(1), 120–131.doi:10.1021/acscentsci.7b00512
[3] Grisoni, F., Moret, M., Lingwood, R., & Schneider, G. (2020). Bidirectional Molecule Generation with Recurrent Neural Networks. Journal of Chemical Information and Modeling.doi:10.1021/acs.jcim.9b00943 
[4] Blaschke, T., Olivecrona, M., Engkvist, O., Bajorath, J., & Chen, H. (2017). Application of Generative Autoencoder in De Novo Molecular Design. Molecular Informatics, 37(1-2), 1700123.doi:10.1002/minf.201700123
[5] De Cao, N., & Kipf, T. (2018). MolGAN: An implicit generative model for small molecular graphs. ArXiv, abs/1805.11973.
[6] Popova, M., Isayev, O., & Tropsha, A. (2018). Deep reinforcement learning for de novo drug design. Science Advances, 4(7), eaap7885.doi:10.1126/sciadv.aap7885
[7] Hochreiter, S.; Schmidhuber, J. (1997). Long short-term memory Neural computation. 9, 1735– 1780 DOI: 10.1162/neco.1997.9.8.1735 
[8] Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W. and Feeney, P. J. (2001). Experimental and computational approach to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced Drug Delivery Reviews, 46, 3-26.
[9] RDKit: Open-source cheminformatics; http://www.rdkit.org
By  Nutaya Pravalphruekul (Pear)